BBIN BBIN宝盈集团【云飞杂记】细菌传之未济

　　书接上回，肠道细菌研究很热门，肠道微生物组与人类的很多健康问题有关，但作用机制仍然是谜。在人类微生物组计划和人类元基因组计划的基础上，2016年美国启动“国家微生物组计划”；欧盟启动“肠道微生物组学联合行动计划”。翌年，中国科学院启动“人体与环境健康的微生物组共性技术研究”。

　　2022年9月6日，美国斯坦福大学的迈克尔和凯恩团队在《细胞》杂志上发表了题为《设计、构建和体内扩增复杂肠道微生物组》的文章。该团队建立了目前最复杂、最完整的人工合成肠道微生物组，在小鼠体肠道创造了由119种细菌组成的群落。

　　云飞：嗯，很难！许多肠道微生物组研究都是用粪便移植完成的，粪便移植将整个天然微生物组从一个生物体引入另一个生物体。虽然人类已经能使某个基因沉默，或者从特定的细胞，甚至整个小鼠身上去除某种蛋白质，但不能从粪便样本中分离培养出全部细菌，构成稳定的细菌群落。

　　云飞：有困难绕着走呗！不能从粪便样本中分离培养，就在合成基础上着手构建。

　　基于人类微生物组计划的数据，筛选广泛存在于人体肠道中的微生物。“我们在人类肠道中寻找诺亚方舟的细菌物种，试图找到几乎在任何个体中都存在的细菌。”迈克尔说。最终确定的104个菌株经过纯培养，然后混合到一起，共同组成了人工合成群落“hCom1”。

　　基于宏基因组测序和团队研究的新算法，首先评估hCom1的稳定性。将群落在培养基中培养48小时，并分别检测0、12、24和48小时的微生物组成情况。结果表明，在经过12小时的培养后，hCom1已趋于稳定，表明hCom1具有较高的稳定性。接着，探究当培养基缺乏某种氨基酸时，群落是否受影响。虽然这些菌株可以在培养基存，但真正的考验在肠道中。随后，将hCom1移植至无菌小鼠体内，并收集小鼠的粪便8周。对小鼠粪便菌群的分析表明：一是大部分的菌株能够成功定植，仅有3株菌株未被检测到；二是hCom1在体内很快能达到稳定状态，2周时的菌群组成与8周时的检测结果高度相似。

　　为更好地模拟真实肠道菌群，提高人工合成细菌群落的适应性，在hCom1的基础上进一步添加菌株。首先给无菌小鼠移植hCom1，4周后，进行人源粪菌挑战实验，用“人源粪菌样本”给小鼠灌胃。再过4周后，用宏基因组方法测序分析粪菌构成。结果表明，89%的菌株来源于hCom1，11%则是新成员。从新成员中筛选了24个候选细菌菌种作为补充，其中的22个菌株可以成功培养。由于有7个hCom1来源的菌株在该实验过程中被替换，基于此，选择hCom1剩余的97个菌株和22个新成员共119个菌株组成hCom2。为评估hCom2的完整性，用同样的人源粪菌样本继续进行挑战实验。结果表明，与hCom1相比，hCom2的定植抗力明显增强，且挑战前后的变化较小，说明hCom2的完整性和稳定性更优。进一步评估表明，定植了hCom2的同一品系的不同小鼠和不同品系的小鼠，粪菌构成相似。与定植人源粪菌的小鼠相比，不仅两者的菌群微生物数量相似，而且结肠免疫图谱和菌群代谢图谱类似。最后，评估hCom2作为模型的可用性，检测hCom2对致病菌的抗性。用肠出血性大肠杆菌检测，结果表明，定植hCom2与人源粪菌的小鼠的定植抗力类似，均能够有效地抵抗肠出血性大肠杆菌的定植。此外，通过调整hCom2的构成，还发现厚壁菌门细菌在抵抗肠出血性大肠杆菌的过程中发挥重要作用。

　　云飞：图谱是按类编制的图集，为了通过图像更好地了解事物的一种形式。《本草图经》是北宋嘉右年间（1058-1061年）由政府组织力量编绘的一部大型本草图谱。明代医药学家李时珍曾评价此书说：“考证详明，颇有发挥。但图与说异，两不相应，或有图无说，或有失图，或说是图非……”。限于当时条件，书中难免存在一些缺点，但就其内容来说，仍有较大的科学价值。此书虽已散佚，但其主要内容仍散见于各大巨著，如陈承的《重广补注神农本草图经》、唐慎微的《大观本草》、李时珍的《本草纲目》等本草著作中，可见其内容的重要。从《本草图经》的图解中可以得知，当时贡上的图形有一些彩色的，只是限于彩印条件还不具备，无法表现这些成果。因此，我们看到的全是墨线条图。这是我国既知最早的一部版刻药物图谱。出去玩，看见一些花花草草，不知道叫什么名字，就用手机扫一扫，这是基于图谱的应用。免疫图谱和代谢图谱说来话长，放在《病毒传》中吧。

　　云飞：嗯。这属于合成生物学，其中一个里程碑是2010年，文特尔带领的研究小组成功创造了辛西娅，一个新的细菌物种。与传统生物学通过解剖生命体，研究其内在构造不同，合成生物学的研究方向完全是相反的，它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。重塑生命是合成生物学的核心思想。该学科致力于从零开始建立微生物基因组，从而分解、改变并扩展自然界的基因密码。如果把微生物基因看成是各种各样的代码，那么合成生物就相当于编程工作，可以改变原有的代码，也可以从无到有，把代码重新写过。最终产出特定功能的软件，再发展成互联网生态。如果把基因看成是电子元件，那么最终微生物就类似于计算机。通过合成生物这种基因编程手段，去设计这些微生物，构建特定的基因回路。再组装成集成系统连成网络，最后设计组装具有特定功能的人工生命系统。造物致知，造物致用。合成生物学成为继DNA双螺旋发现催生分子生物学革命和人类基因组计划实施催生基因组学革命之后的第三次生物技术革命。

　　健客：我知道，微生物是广泛存在于自然界的形体微小、数量繁多、肉眼无法直接看见，需借助于光学显微镜放大数百倍、上千倍甚至数万倍，才能观察到的微小生物，不仅包括细菌。

　　云飞：嗯，根据微生物进化水平和性状的差别可以分为原核微生物、真核微生物和非细胞微生物三大类群。其中原核微生物主要有细菌和古菌。属于真核生物类的有真菌、原生动物和显微藻类等。非细胞微生物是指没有细胞结构的微生物，包括病毒、类病毒和朊病毒等。地球上的微生物物种粗略估计在百万数量级之上，是最为丰富多样的生物资源，缺少了它们，生物圈的物质能量循环将中断，地球上的生命将难以繁衍生息。

　　实际上，人们在生产与日常生活中已经积累了不少关于微生物作用的经验规律，并且应用这些规律创造财富，减少和消灭病害。民间早已广泛应用的酿酒、制醋、发面、腌制酸菜泡菜、盐渍、蜜饯等等，这些都是人类在食品工艺中控制和应用微生物活动规律的典型例子。积肥、沤粪、翻土压青、豆类作物与其它作物的间作轮作，是人类在农业生产实践中控制和应用微生物生命活动规律的生产技术。种痘预防天花是人类控制和应用微生物生命活动规律在预防疾病保护健康方面的宝贵实践。尽管早期这些没有上升为微生物学理论，但都是控制和应用微生物生命活动规律的实践活动。从17世纪列文虎克发明显微镜，首次看到池塘绿藻和牙齿间隙残渣中的细菌；到19世纪巴斯德、科赫等人开创细菌学；再到1953年沃森、克里克等人发现DNA双螺旋结构,从而进入现代微生物学时期，将微生物学推到生物科学的前沿。

　　随着科学技术的迅速发展，微生物学不断革新，当今已形成了基础微生物学和应用微生物学，也可根据研究的侧重面和层次不同，而分为许多不同的分支学科，并不断地形成新的学科和研究领域。如通常按研究对象分，可分为细菌学、真菌学、病毒学、原生动物学、藻类学等；按过程与功能分，可分为微生物分类学、微生物生理学、微生物遗传学、微生物生态学、微生物分子生物学、微生物基因组学、细胞微生物学、化学微生物学等；按生态环境分，可分为土壤微生物学、环境微生物学、水域微生物学、海洋微生物学、宇宙微生物学等；按技术与工艺分，可分为发酵微生物学、分析微生物学、微生物遗传学、微生物技术学等；按应用范围分，可分为工业微生物学、农业微生物学、医学微生物学、兽医微生物学、食品微生物学、预防微生物学等；按与人类疾病关系分，可分为微生物流行病学、临床微生物学、微生物免疫学等。随着现代科学研究理论和技术的不断发展，如大数据、云计算以及IT、AI、5G技术的广泛应用，越来越多新的微生物学分支学科正在不断形成和建立。

　　2021年，《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》指出：加强原创性引领性科技攻关，很多内容涉及微生物学前沿领域。2022年，《“十四五”生物经济发展规划》指出：依托生物制造技术，实现化工原料和过程的生物技术替代，推动化工、医药、材料、轻工等重要工业产品制造与生物技术深度融合。微生物技术作为底层技术，衍生出许多颠覆性、革命性的技术，是生物技术创新的源泉，未来将在赋能生物经济中大有可为。作为一门与人类关系极为密切且正在迅速发展的学科，微生物学在生命科学领域具有举足轻重的地位。一些大学开设“微生物学前沿”课程或论坛，以微生物学的发展前沿、研究热点为内容，进一步拓展微生物学知识和眼界，培养科学精神，训练科学思维，增强解决复杂问题的能力。

　　以中山大学李文均教授为首，汇集国内外有着丰富教学和科研经验的知名微生物学家组成编委会，与时俱进，把握微生物学理论与技术的最新增长点，在以往《现代微生物学》的基础上，更新、编写了《微生物学前沿》。该书2022年7月1日出版，内容涵盖了11个微生物领域的前沿理论研究进展及技术发展水平，介绍了微生物基因组学与基因工程的技术原理与应用、微生物天然代谢产物与代谢组学、合成生物学、环境微生物学、以及生命起源与地外生命探索等前沿方向的最新发展。其中，环境微生物学研究微生物多样性与功能及其与环境相互作用，环境微生物广泛参与了碳氮硫等生源元素物质循环过程并深刻影响着地球环境；极端地质环境微生物学、地球早期生命起源与外星生命探索是地质微生物学的重要研究方向。这些与交叉学科相关前沿研究内容的出现，体现该书著作团队具有广博的专业知识视野及对微生物学前沿方向的高度敏感性。

　　云飞：未济是《易经》六十四卦最后一卦的卦名。未，不仅指出了事物的发展没结束，而且指出了事物的发展正在进行。济，正在进行中，不是成功了、结束了，而是正在向成功靠近。未济，努力地向终点跑去，却没有真正的终点。未济卦以未能渡过河为喻，阐明“物不可穷”的道理。未济卦是既济的综卦，下坎上离，离为火，坎为水。火向上炎，水往下润，两两不相交。卦中也是三阴三阳，两两相应，有同舟共济之象，故此卦“亨”，通畅之意。但六爻均位不正，阴差阳错，若“小狐汔济，濡其尾，无攸利”。小狐过河尾向上舒，可刚要到河边尾巴就被沾湿了，没有过去，以此喻事情尚未完结，还要向前发展。六十四卦无所谓好坏，没有哪一卦特别好，哪一卦特别差这种观念，只要是在合适的时间，出现合适的卦象，并能按照其规律去做出适宜的行为，那么每一个卦象都是无可替代的存在。既济与未济相综而互为往来，有共通之用，既济之终即未济之始，而既济之首乃是未济之尾，既济与未济首尾相接，终而复始，不续其终。《序卦》云：“物不可穷也，故受之以未济，终焉”。圣人观象辨物设六十四卦，但事物处在无穷无尽的发展中，没有结束。用未济卦来反应尚未完成、尚未结束、正在发展的事实。世界是一个完整而连续的整体，它一刻也不停地向前发展。它一个阶段接着一个阶段、一个过程接着一个过程，积微渐进，生生不息，周而复始。人生在世，不可能一辈子无险，只要不懈努力，即使暂时无法达到目的，也一定会在时机成熟之时获得比较好的结果。

　　《细菌传》尚属未济之作。受学识、眼界、思维逻辑、写作水平等限制，本书一定存在诸多谬误，诚挚希望您批评指正！一路走来，以文会友，忘年，幸甚！

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